Новости

Сухно Е.О., кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией АНО ЦКБ Святителя Алексия, врач-вирусолог, врач клинической лабораторной диагностики; 
Сухно А.С., кандидат биологических наук, эксперт лаборатории молекулярно-биологических и генетических  методов испытаний ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.
 

Пандемия новой коронавирусной инфекции (далее – COVID-19), начавшаяся декабре 2019 года в Китае в городе Ухань, за 1,5 года привела к гибели более 4 млн человек. У 80% пациентов заболевание протекает в легкой форме с незначительными и неспецифическими симптомами. У 15% пациентов СOVID-19 протекает с развитием локализованного воспаления (например, пневмонии) средней степени тяжести. У 5% больных наблюдается системное гипервоспаление, полиорганная недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром (далее - ОРДС), являющийся основной причиной смерти. При ОРДС легкие повреждаются из-за воспаления, альвеолы «схлопываются» и кислород не попадает в нужном объеме в кровь. В результате у человека развивается гипоксия. По имеющимся данным, если у человека с COVID-19 развивается ОРДС, то обычно это происходит так: на шестой-седьмой день после появления симптомов возникает одышка, а на второй-третий день после этого — острый респираторный дистресс-синдром. Поскольку вирус SARS-CoV-2 недостаточно исследован, патогенез вирус-индуцированного ОРДС остается неясным. По мнению авторов, основной причиной развития ОРДС является патологическая реакция клеточного звена иммунной системы.  Например, синдром активации макрофагов, характерный для вторичного гемофагоцитарноголимфогистиоцитоза, может играть решающую роль в патогенезе смертельных случаев COVID-19.

Синдром активации макрофагов является одной из форм «цитокинового шторма» (биомаркеры «цитокинового штормы» при COVID-19 представлены в таблице 1), связанной с неконтролируемой экспансией Т-лимфоцитов и макрофагов на фоне сниженной цитолитической активности NK-клеток и CD8+ Т-лимфоцитов. Один из ключевых цитокинов патогенеза интерлейкин-6 (ИЛ-6) подавляет цитолитическую функцию NK-клеток. Неспособность цитолитических клеток (NK-клеток и CD8+ T-лимфоцитов) индуцировать апоптозтаргетных клеток и антигенпрезентирующих клеток приводит к увеличению продолжительности иммунного ответа, длительному взаимодействию механизмов врожденного и адаптивного иммунитета на клеточном уровне, персистированию активированных Т-лимфоцитов и макрофагов, эскалации продукции провоспалительных цитокинов (ФНО, ИФН-γ, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33) и развитию «цитокинового шторма», который, в свою очередь, индуцирует активацию макрофагов, гемофагоцитоз, каскад внутрисосудистой коагуляции и прогрессирование полиорганной недостаточности.

Инфильтрация легочной ткани клетками врожденной и адаптивной иммунной системы сопровождается усилением воспаления и значительным увеличением продукции гамма-интерферона Т-лимфоцитами. При нормальном иммунном ответе, если сигнальные пути активации иммунной системы находятся под контролем, вирус-специфические Т-лимфоциты поступают в очаг воспаления в самом начале воспалительного процесса и элиминируют пораженные клетки до распространения вируса. Нейтрализующие антитела блокируют вирусную инфекцию, альвеолярные макрофаги распознают комплексы антитело–вирус, а также клетки, подвергшиеся апоптозу, и уничтожают их путем фагоцитоза. Таким образом происходит клиренс вирусов при минимальном повреждении легких. При дефектном иммунном ответе развивается «цитокиновый шторм». В легких продолжают аккумулироваться иммунные клетки, что сопровождается гиперпродукциейпровоспалительныхцитокинов и повреждением легких. Развивающийся «цитокиновый шторм» приводит к поражению других органов и, соответственно, полиорганной недостаточности. Более того, нейтрализующие антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, могут усилить тяжесть COVID-19 через феномен антителозависимого усиления инфекции, что приводит к дальнейшему органному повреждению. Неожиданное и быстрое ухудшение состояния пациентов c COVID-19 наблюдается, как правило, на 7–10-е сутки болезни, проявляется лихорадкой и одышкой, повышением уровня острофазовых маркеров воспаления (СОЭ, сывороточная концентрация С-реактивного белка (СРБ), ферритина), коагулопатией (повышение концентрации D-димера) и цитолизом (повышение активности КФК, ЛДГ). У большинства пациентов с критической формой COVID-19 клинические и лабораторные параметры болезни коррелируют с высокой концентрацией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-1Ra, ИЛ-6, ФНО).

Возможная модель иммунопатогенезакоронавирусно-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома человека также может быть следующей: в альвеолах коронавирус SARS-CoV-2 в первую очередь заражает пневмоциты путем связывания со специфическими рецепторами (ACE2 для SARS/SARS-CoV-2, DPP4 для БВРС), подавляется индукция альфа-интерферона, что позволяет коронавирусу активно реплицироваться (так как альфа-интерферон является ключевым компонентом врожденного иммунного ответа для борьбы с вирусом и  ингибирует репликацию вируса как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках). Замедленный ответ альфа-интерферона и неограниченная репликация вируса способствуют воспалительной реакции и иммунопатологии легких Одновременно, пневмоциты продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины. Обычно NK-клетки подавляют репликацию вируса, непосредственно убивая инфицированные клетки через гранулы или косвенно активируя макрофаги через гамма-интерферон на ранней стадии инфекции. Однако неизвестные генетические или приобретенные факторы вызывают нарушение цитотоксичности NK-клеток при COVID-19. Активированные макрофаги способствуют цитокиновому шторму и гемофагоцитозу, что может вызвать угнетение кроветворения костного мозга и панцитопению, а затем привести к неспособности NK-клеток и цитолитических CD8⁺ Т-клеток лизировать инфицированные клетки в легких. Активированные макрофаги также высвобождают несколько токсичных медиаторов, индуцируя апоптоз эндотелиальных клеток легких.

Также к иммунопатологическим процессам при COVID-19 относится специфическая коагулопатия, характеризующаяся высоким уровнем продуктов деградации фибрина в сыворотке крови у пациентов с тяжелым течением COVID-19.  При COVID-19 происходит инфильтрация стенки сосудов иммунными клетками с развитием тромбозов. На фоне высокого уровня фибриногена количество тромбоцитов остается нормальным, а высокие уровни D-димера определяются на фоне практически нормального протромбинового времени. При этом тяжелая коагулопатия наблюдается при крайне тяжелом течении заболевания и, скорее всего, связана с гиперцитокинемией: провоспалительные цитокины, такие как IL-6, индуцируют экспрессию тканевого фактора в моноцитах и инициируют активацию каскада коагуляции.

Практическая значимость внедрения в клиническую практику лабораторной диагностики ранних биомаркеров развития «цитокинового шторма» необходима для применения эффективных технологий лечения больных с тяжелыми формами COVID-19. Очевидно, что на ранних стадиях болезни терапия должна быть нацелена на уменьшение вирусной нагрузки путем применения противовирусных препаратов и стимуляции синтеза альфа-интерферона, а на поздних стадиях, при обнаружении биомаркеров «цитокинового шторма», — на предупреждение и купирование гипервоспалительной реакции иммуномодулирующими и/или иммуносупрессивными  противовоспалительными препаратами.

Таблица. Биомаркеры «цитокинового шторма» при COVID-19 (Алексеева Е.И. и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2021. - Т. 76. - №1. - C. 51-66.) 

Примечание: ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание; ЛДГ- лактатдегидрогеназа;АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; СОЭ- скорость оседания эритроцитов; СРБ - С-реактивный белок; ИФН — интерферон; ИЛ - интерлейкин; ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром.

 Материал подготовлен в целях реализации гранта Президента Российской Федерации на развитие гражданского общества, предоставленного Фондом президентских грантов». президентскиегранты.рф